淺談線粒體的片段化在凋亡中的作用論文
論文摘要：線粒體的片段化在凋亡中的作用—
論文關鍵詞：線粒體，片段，中的，作用
在凋亡刺激中往往伴隨著線粒體外膜的透化。線粒體的透化可以導致細胞色素C從線粒體中釋放到細胞質中，觸發caspase的活化繼而引起凋亡。
一大多數凋亡前的刺激往往伴隨著和線粒體依賴步驟有關的線粒體的透化。這個過程由Bcl—2家族成員中促凋亡和抑制凋亡的成員來控制，從而導致細胞溶質中細胞色素C的釋放從而引起caspase的活化[1，2]，但是促凋亡的Bcl—2家族成員導致細胞色素C從線粒體中的釋放的機制還存在著爭論。在凋亡過程中線粒體的片段化被廣泛的報道，它需要線粒體的分裂和融合因子的參與，并且在線粒體途徑介導的凋亡中，線粒體的片段化是一個額外的、可選擇或者補充的機制被提出[3—6]。這種在凋亡中觀察到的線粒體網狀系統的片段化可以歸結為線粒體分裂的增加、線粒體融合的減少或者兩者都有，但是它們在線粒體的透化和細胞色素C的釋放中的作用仍然需要被清楚的確立。
線粒體的透化、細胞色素C的釋放以及線粒體的片段化一些報道指出，在凋亡的前期線粒體經受著快速的大量的片段化，從而形成相對于來說小的，圓的和大量的線粒體[7—9]。這個過程不能被廣泛的caspase的抑制劑所抑制，但是它能被異位表達的dynamin樣的GTP酶顯性負性突變體Drp1，一種和線粒體分裂機制有關的蛋白所抑制。驚人的是，Drp1顯性負性突變體不僅能抑制線粒體的片段化，并且能夠抑制細胞色素C的釋放以及接下來的事情，像線粒體膜電位的下降和DNA的斷裂。基于上面的這些現象，線粒體的片段化（至少包括Drp1介導的線粒體的分裂）對于線粒體的透化和細胞色素C的釋放以及凋亡的發生是必需的。但是，最近的一些研究對這個假說提出了挑戰。
Drp1是線粒體分裂機制中主要的蛋白之一。通過高表達顯性負性突變體或者用RNAi的方法敲掉Drp1基因導致線粒體網狀系統長期的和相互連接[10]。相反的，高表達Drp1在Hela細胞中促進了線粒體分裂的增加，但是驚奇的是在COS—7細胞中沒有發現[11，12]。在對凋亡的研究中，Drp1的高表達被報道在用十字孢堿處理的Hela細胞中可以輕微的增加細胞色素C的釋放以及凋亡的活化，然而在另外一個研究中用相同的模型系統中Drp1的高表達并不能增加接受十字孢堿的處理的細胞的凋亡率[13]。雖然，在Hela高表達Drp1會導致線粒體的片段化而不是凋亡但是高表達在線粒體外膜上被公認的Drp1的受體hFis1，引起線粒體的片段化以及細胞色素C的釋放和接下來的凋亡。但是，最近的研究顯示hFis1介導的線粒體的分裂和凋亡存在很遠的距離因為hFis1的突變體仍然可以導致分裂而不是凋亡[14]。到目前為止，線蟲是唯一一個可以觀察到高表達Drp1對于引起凋亡發生是足夠的生物體[15]。
如果像提出的觀點那樣Drp1介導的線粒體的分裂對于細胞色素C的釋放是必須的，那么線粒體的片段化應該和細胞色素C的釋放同時發生或者發生在細胞色素C之前。然而，一些獨立的研究顯示細胞色素C的釋放在線粒體的片段化之前幾分鐘發生，顯示出線粒體形態學的動態改變可能是線粒體的透化的結果多于是它的原因。線粒體的片段化在線粒體的透化的細胞色素C的釋放后很快的發生，但是原生動物布氏錐蟲表達促凋亡Bcl—2家族成員Bax引起細胞色素C的釋放，接著發生巨大線粒體的片段化，這些事情在時間上是分開的。但是，在哺乳動物細胞中，伴隨著高表達促凋亡產物P20或者促凋亡的`BH3—onlyBik[16]，促發鈣離子從內質網上釋放出來并且線粒體的片段化在Bax的活化和或者細胞色素C的釋放之前，提示在鈣離子介導的凋亡線粒體的片段化發生在細胞色素C釋放之前。
Drp1介導的線粒體的分裂需要GTP酶的活化Drp1并且GTP酶是一種酶，要達到它們的最佳效率在37度。因此，改變溫度從37度到30度可以延遲動態的細胞色素C的釋放，如果Drp1介導的線粒體的分裂參與了這個過程。但是，在動態的細胞色素C的釋放表現出溫度的不依賴性，與線粒體膜電勢的降低，提示酶的活性對于細胞色素C的釋放不是必須的，所以使Drp1介導的線粒體的分裂參與到細胞色素C的釋放變的可能性很小[17]。
最后，從最近的研究得出結果，Bcl—2相關蛋白CED—9在哺乳動物細胞中表達提示CED—9促進線粒體的融合。有趣的是，CED—9的表達抑制了凋亡伴隨的線粒體的片段化，然而它對線粒體的透化和細胞色素C釋放沒有影響，提示線粒體的片段化對于凋亡不是一個必須的條件。另外，EGL—1，一種線蟲的BH3—only蛋白，能阻止CED—9介導的線粒體的融合，因為共表達EGL—1和CEG—9能促進大量的線粒體的片段化，這個和細胞色素C的釋放以及凋亡沒有聯系。
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