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HDACs作用于細胞凋亡的機制研究
作用于細胞凋亡相關蛋白，影響細胞凋亡過程
HDACs作為催化組蛋白去乙酰化作用的關鍵酶類，以其參與腫瘤細胞生長增殖與表達調(diào)控等諸多過程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學研究中日益引起學術界的關注與重視。現(xiàn)今研究多集中在已有的具備HDACs抑制活性的抗腫瘤藥物的化學修飾與結(jié)構(gòu)改造，以增強其藥效及減輕毒副作用等，而從HDACs結(jié)構(gòu)特點與生物學功能本身出發(fā)設計作用于特定靶點與特定通路的抗腫瘤藥物尚在少數(shù)。
Escaffit等[25]發(fā)現(xiàn)，在Jurkat細胞（人T細胞淋巴瘤細胞）中，Ⅰ類HDACs中的HDAC3作為多種促凋亡基因的核抑制子，其易以一種細胞和物種非依賴性的方式發(fā)生蛋白水解分裂，此分裂依賴于半胱天冬酶（caspase）且導致HDAC3的C-末端部分的缺失。HDAC3的此種分裂激活了一種靶向于HDAC3的抗凋亡基因-Fas編碼基因的組蛋白乙酰化與轉(zhuǎn)錄活性，進而通過死亡受體途徑而誘導Jurkat細胞凋亡。另Zhu等[26]發(fā)現(xiàn)，HDAC2在大部分克隆腫瘤組織與APC抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤中高水平表達，由于在APC缺失的HT-29腫瘤克隆細胞中，小分子RNA（siRNA）對高表達的HDAC2的干擾作用可足夠誘導凋亡，表明此同工酶（HDAC2）在抑制HT-29腫瘤克隆細胞的凋亡中發(fā)揮特殊作用。
聯(lián)合血管生成因子，影響腫瘤組織血管移行與形成
Ha等[27]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在內(nèi)皮細胞中通過一種VEFG受體2-磷脂酶Cγ-蛋白激酶C（PKC）-蛋白激酶D（PKD）依賴的途徑刺激Ⅱ類HDACs中的HDAC5的磷酸化與核內(nèi)輸出，在PKD依賴的磷酸化中一HDAC5特異性缺失的突變體抑制VEGF介導的NR4A1（一種血管生成中的寡核受體）的表達、內(nèi)皮細胞的移行與體外血管的形成。運用siRNA技術沉默HDAC5，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子2（FGF2）與包括Slit2在內(nèi)的血管生長導向因子的表達受到明顯抑制，說明HDAC5亦可通過抑制對血管內(nèi)皮細胞的毛細管式“芽生”起重要作用的血管生成基因（如FGF2與Slit2）發(fā)揮抗血管形成作用[28]。
在眾多內(nèi)源性促血管生成物質(zhì)中，VEGF與腫瘤血管生成關系十分密切。朱芳等[29]研究發(fā)現(xiàn)：VEGF低表達的細胞株不出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，VEGF高表達的細胞株不一定出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，而有血管生成擬態(tài)現(xiàn)象的細胞株VEGF表達高，說明VEGF與血管生成擬態(tài)形成有一定關系，只有VEGF表達高的細胞才有形成血管生成擬態(tài)的潛能。HDACs通過與VEGF相互作用而影響組織血管移行與形成。
Wang等[30]亦發(fā)現(xiàn)Ⅱ類HDACs中的HDAC7通過PKC/PKD依賴的途徑完成由VEGF介導的磷酸化及核內(nèi)輸出，此種由VEGF介導HDAC7的分子反應的信號通路對于VEGF誘導的內(nèi)皮細胞的分化與移行是必需的，其通過抑制依賴或不依賴肌細胞促進因子2（MEF2）基因的表達而調(diào)控內(nèi)皮細胞的功能[31];除此之外，Ⅱ類中的HDAC4、HDAC5亦可由VEGF介導完成磷酸化，其核內(nèi)輸出過程可不完全依賴于VEGF完成，提示其可能作用于不同的靶點而在VEGF誘導的血管生成過程中發(fā)揮作用[28]。
此外，Hait等[32]發(fā)現(xiàn)HDACs是S1P（鞘氨醇膦酸酯）在細胞內(nèi)的直接靶標，其最初是一種存在于細胞核中具有生物活性的脂質(zhì)信使，由2型鞘氨醇激酶（sphK2）產(chǎn)生。SphK2選擇性聚集在編碼細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子c-fos的基因啟動子上。S1P通過特異性結(jié)合HDAC1和HDAC2，抑制其活性，進而保護組氨酸末端賴氨酸不被去乙酰化，從而提高組蛋白H3乙酰化的程度，促進轉(zhuǎn)錄。
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