溶劑
溶劑通過降低藥物分子或離子間的引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素。極性溶劑可使鹽類藥物及極性的藥物產生溶劑化而溶解；極性較弱的藥物分子中的極性集團與水形成氫鍵而溶解；非極性溶劑分子與非極性藥物分子形成誘導偶極一誘導偶極結合；非極性溶劑分子與半極性藥物分子形成誘導偶極－永久偶極結合。通常，藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。
溫度
溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱還是放熱。醫學|教育網收集整理如果固體藥物溶解時，需要吸收熱量，則其溶解度通常隨著溫度的升高而增加。絕大多數藥物的溶解是一吸熱過程，故其溶解度隨溫度的升高而增大。但氫氧化鈣等物質的溶解正相反。
粒子大小
一般情況下，藥物的溶解度與藥物粒子的大小無關。但是，對于難溶性藥物來說，一定溫度下，其溶解度與溶解速度與其表面積成正比，即小粒子有較大的溶解度，而大粒子有較小的溶解度。但這個小粒子必須小于1μm，其溶解度才有明顯變化。但當粒子小于0.01μm時，如再進一步減小，不僅不能提高溶解度，反而導致溶解度減小，這是因為粒子電荷的變化比減小粒子大小對溶解度的影響更大。
晶型
同一化學結構的藥物，因為結晶條件如溶劑、溫度、冷卻速度等的不同，而得到不同晶格排列的結晶，稱為多晶型。多晶型現象在有機藥物中廣泛存在。藥物的晶型不同，導致晶格能不同，其熔點、溶解速度、溶解度等也不同。具有最小晶格能的晶型最穩定，稱為穩定型，其有著較小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能較穩定型大，稱為亞穩定型，它們的熔點及密度較低，溶解度和溶解速度較穩定型的大。無結晶結構的藥物通稱無定型。與結晶型相比，由于無晶格束縛，自由能大，因此溶解度和溶解速度均較結晶型大。如：無味氯霉素B型和無定型是有效的，而A、C二種晶型是無效的；維生素B2三種晶型在水中的溶解度為：I型60mg／L，Ⅱ型80mg／L，Ⅲ型120mg／L；新生霉素在酸性水溶液中生成的無定型，其溶解度比結晶型大10倍